FOXO1的抑制可减少炎症衰老并改善衰老过程中的肝功能
炎症的发生涉及多种因素。 这些包括对其的遗传易感性、内脏重量增加、肠道通透性和微生物群、细胞衰老和 NLRP3 激活。 其他影响因素包括线粒体功能障碍、免疫细胞失调和慢性感染导致的氧化应激（Ferrucci & Fabbri 2018）。 随着年龄的增长，免疫系统逐渐失调，导致血液中促炎介质（如 TNFa 和 IL6）水平升高（Harris 等人，1999 年；Mooradian 等人，1991 年）。 随着年龄的增长，能量稳态也会失调，导致皮下脂肪重新分配到内脏区域并导致炎症（Bouchard，1993；Chumlea，1989；Curtis，2005）。 代谢性炎症（也称为代谢引起的炎症）与炎症有许多相似之处，例如循环中促炎细胞因子的升高（Prattichizzo 及其同事，2018）。 随着年龄的增长，参与代谢稳态调节和维持的分子可能能够介导慢性炎症。
转录因子 Forkhead Box O1 (FOXO1) 与营养代谢、能量稳态和细胞稳态的调节有关。 （Cheng 等人，2009 年；InSug 等人，2015 年；Matsumoto 等人，2007 年；Yang 等人，2019 年；Zhang 等人，2012 年）。 肝脏中 Foxo1 的缺失可改善胰岛素抵抗小鼠的葡萄糖代谢（Dong 等，2008）。 AS1842856 抑制 FOXO1 并减少肝脏脂肪变性 (Ding et. al.,2020)。 FOXO1 是成熟巨噬细胞中的促炎分子。 这是通过激活 TLR4 和 STAT6 信号通路而发生的。 （范，2010；李，2022）。 无脊椎动物有 Foxo 同源物 DAF-16。 该基因介导胰岛素/IGF 对寿命的影响（Ogg 及其同事，1997）。 果蝇 (Giannakou et. al., 2004, Henderson & Johnson 2001) 和线虫 (Ogg et.al., 1997) 通过过度表达 FOXO 延长了寿命。 对哺乳动物的研究表明 FOXO1 与长寿无关。 基于 FOXO1 在调节炎症和葡萄糖代谢中的作用，我们假设 FOXO1 在调节衰老引起的炎症中很重要。
肝脏是重要的代谢器官，负责调节能量代谢、清除外源性物质和内源性物质、合成必需的分子。 因此，随着年龄的增长，肝脏引起的变化会导致系统对衰老相关疾病的易感性。 衰老过程影响不同类型的肝细胞，包括肝细胞（hepat cells）、内皮细胞（endothelium）、肝细胞（肝星状细胞（HSC）细胞和巨噬细胞）（Hunt, et. al., 2018）。大多数关于肝脏衰老的研究都集中在 整个肝脏主要由实质肝细胞组成。因此，我们对肝脏非实质 (NPC) 细胞衰老的影响知之甚少。我们使用 RNA-Seq 批量和单细胞 RNA 技术 (scRNA-Seq) 来分析 衰老引起的变化以及FOXO1在衰老相关过程中的作用，无论是在整个肝脏还是在单个肝细胞中。在老年小鼠中，胰岛素抵抗、肝脏脂肪、肝脏炎症和全身炎症显着恶化。此外，衰老增加了促炎细胞因子 FOXO1 抑制剂改善了老年小鼠的胰岛素抵抗、肝脏炎症和脂肪变性。 FOXO1 抑制剂还可以减少 KC 中衰老引起的炎症，并且对 MDM 中衰老引起的静止影响极小。 这项研究表明，FOXO1 在肝脏衰老中发挥着重要作用，并且 FOXO1 可能成为治疗衰老引起的慢性疾病的治疗靶点。
来源和详细信息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13968?campaign=wolearlyview