贝索斯等富豪投资延缓衰老公司Altos,细胞重编程技术会是下一个增长点吗?

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CB Insights数据显示,生物科技公司Altos Labs(以下简称 Altos)于今年9月8日完成了天使轮融资,其投资人有贝索斯、Yuri Milner 和他的妻子 Julia Milner。根据一份6 月在加州提交的股权披露文件,Altos 已筹集至少2.7亿美元,其中包括一些科技富豪和 VC 。此外,该公司计划在美国旧金山湾区、圣地亚哥、剑桥、英国、日本等地建立多个研究所。

据MIT Technology Review报道,去年10月,一众科学家前往Yuri Milner位于美国加州的住所,参加为期两天的科学会议,会议的主题为如何利用生物技术使人类延长寿命。

此次会议促成了Altos的成立。作为一家初创型生物科技公司,Altos成立的目的是探索如何让人类“长生不老”。该公司的投资人除了俄罗斯富豪Yuri Milner,还有亚马逊公司创始人Jeff Bezos(贝索斯)。

贝索斯在2020 年写给亚马逊股东的邮件中曾透露过自己对于延长寿命的愿景。其中,他引用了生物学家Richard Dawkins的一句话:“避免死亡,是你必须致力的事情。”

这并不是贝索斯第一次投资延长寿命的赛道。早在 2016 年,他投资了一家名为Unity Biotechnology的科技公司,研究如何延缓细胞衰老。据CB Insights数据显示,该公司于2016年10月完成了B轮融资,共募集资金1.16 亿美元。参与此轮融资的投资人包括贝索斯、PayPal联合创始人Peter Thiel、Fidelity Investments、BlackPine Private Equity Partners等8家投资机构。

2018 年 5 月3 日,Unity Biotechnology在美国纳斯达克上市,股票代码为UBX,市值一度达到了 7.12 亿美元。截止2021年12月8日,该公司的市值为1.08 亿美元。然而,在去年 8 月,公司在抗衰老药物UBX0101研究的第二阶段中宣告失败,导致其市值下跌 60%,公司陷入裁员重组的境地。公司CEO Anirvan Ghosh表示,重组后将专注于眼科和神经科方面的研究。

技术路线:「细胞重编程技术」源自诺奖获得者

与 Unity Biotechnology 不同的是,Altos致力于研究“细胞重编程技术”,即通过向细胞中添加蛋白质,使成熟细胞恢复活力,从而达到延缓衰老、延长寿命的效果。

这项技术最早由日本科学家山中伸弥于 2006 年首次提出。他所在的研究团队通过小白鼠的实验,首次利用病毒载体将四个转录因子(Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc,称为“山中因子”)的组合转入体细胞中,使其重新编程而得到了一种类似于胚胎干细胞的细胞类型,又称为诱导多能干细胞(iPSCs)。

 (来源:nobelprize)

2012 年,因为这项开创性的研究,时任京都大学教授的山中伸弥与英国科学家John Gurdon 共同获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。

同年,斯坦福大学医学院的研究人员设计了一种高效安全的新方法,只需利用基因编码的蛋白质就可以生成诱导多能干细胞。这一研究成果有效解决了之前转化效率低的病毒方法,并发布在10 月26 日的《细胞》(Cell) 杂志上。

到了 2016 年,美国和西班牙科学家借助细胞重编程技术,成功逆转小白鼠的一些衰老症状,并将其中患早衰症的小白鼠寿命延长了 30%。如果对应人类年龄,则相当于人类平均寿命延长至 108 岁。

科学家们相信细胞重编程技术应用广泛,其中一项就是可用来延长人类寿命。而Altos 的成立,也是为了研究如何利用重编程技术达到延缓衰老、最终实现延长人类寿命的愿景

但是,这项技术还停留在非常早期的阶段,目前只在动物身上做过研究,还未进入到人体临床试验阶段。

研究团队:百万美元高薪聘用科学家

据悉,Altos以 100 万美元或更高的年薪吸引科学家,并允许他们不受限制地研究细胞老化过程以及逆转该过程的方法。

据MIT Technology Review今年 9 月报道,以混合人类和猴子胚胎研究而闻名的西班牙生物学家Juan Carlos Izpisúa Belmonte以及开发测量人类衰老“生物钟”技术的德国生物统计学家Steve Horvath将加入团队。而因发现成熟细胞可被重写成多功能细胞,获得 2012 年诺贝尔奖的日本科学家山中伸弥则将担任 Altos 科学顾问委员会的主席和无偿顾问。

此外,任职西班牙巴塞罗那生物医学研究所的Manuel Serrano向MIT Technology Review证实,Altos 以较现时收入高出五到十倍的薪酬邀请他加入公司的剑桥团队。根据Serrano的说法,Altos 的首要目标并非赚钱,而是了解细胞活化

2013 年,Serrano发表了一篇论文,将山中因子应用在小鼠身上。他发现,根据重编程发生程度的不同,除了部分小鼠显示出组织年轻化的迹象之外,另一些小鼠则分化出畸胎瘤。

这一结果提示了重编程技术的潜在风险

此外,加州大学洛杉矶分校教授Steve Horvath也将加入研究团队。据了解,Horvath研究的方向是开发及测量人类衰老“生物钟”技术。

Altos并没有像其他同类型公司一样要求他们在短期内拿出产品或者创造营收。相反,公司向他们承诺可以无拘无束研究细胞老化原理,寻找逆转方法。

业内观点:商业转化仍需时间

细胞重编程技术真的能在抗衰老领域获得巨大收益吗?

哈佛研究人员David Sinclair认为这一领域有独特前景。他的实验室关注于细胞重编程技术是否能让器官和组织恢复活力。去年 12 月,他用细胞重编程技术恢复了老鼠的视力。他说:“投资者已经向细胞重编程领域投资了不少钱,主要目标是让人类身体的部分或者整体恢复活力。“

但是,许多科学家们表示生物重编程技术需要长时间的研究和探索,不能指望一开始就赚钱。甚至一些研究人员开始质疑重编程是否是一项真正可以从数亿美元的商业投资中受益的技术。

瑞士洛桑大学教授Alejandro Ocampo认为该技术不会很快转化成药物。“概念是好的,但炒作太多,它离转化还很遥远,风险很高。”他表示,“重编程技术距离人类疗法还有很长的路要走。有一个问题是,重新编程不仅使细胞变得更年轻,而且还会改变它们的特性——例如,将皮肤细胞变成干细胞。这就是这项技术太危险而无法在人身上尝试的原因。”

Altos并非唯一研究延长人类寿命的公司。

Google联合创始人 Larry Page在 2013 年亦宣布成立 Calico Labs专注人类长寿研究,但目前尚未清楚该公司所取得的进展。

巴菲特、李嘉诚近几年热衷于投资 NMN 产品为主的长寿药。2017 年,李嘉诚入股NMN 上游原材料供应商美国ChromaDex 公司,研发抗衰老药物。2019 年,巴菲特旗下供应链服务公司MacLane宣布与美国公司 Herbalmax合作,推出平价“不老药”瑞维拓(Reinvigorator)。

巴菲特、李嘉诚等富豪选择了离商业化更近、技术更远的商业模式。但是,这种商业模式与贝索斯投资的 Altos 相比较,没有能够彻底解决延缓衰老的技术,长寿药也许治标不治本。

换血吃药改基因,硅谷富豪们想用钱收买死神

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公元1492年,60岁的教皇英诺森八世在临死前,买来三个小男孩。他喝下这些男孩的血,试图以此延续自己的寿命。

故事的最后,教皇没能如愿,而这三个小男孩也因为失血过多而死去。

而在教皇吸血的1700年前,秦始皇就已经在炼丹求药了。是药三分毒,丹药可能有八分——但即便如此,也阻止不了嬴政追求长生不老的决心。

只可惜,最后他也没能挡住自然的规律。

历代中外统治者们,好像都有着同一个梦想——只可惜,由于时代的局限,他们追求永生的努力,最终都化作了泡影。

而如今,时代变了,科技进步了,财富在积累。资本和技术的沃土上,新时代的秦始皇和英诺森八世们,再度向死神发起了反击。

亿万富豪们追求长生的新技术里,最出名的一项还是教皇方案的延续——输年轻人的血。

硅谷创投教父彼得·泰尔(Peter Thiel)就是这个方案的著名实践者。传说这位当代「吸血鬼」,每季度要花4万美元,给自己输上一些年轻人的血,只为了能活到120岁。

《Silicon Valley》

这个方案还被美剧《硅谷》搬进电视,给贫穷的年轻人创造了一个职业:blood boy。

所以,吸年轻人的血真的有用吗?

此前康奈尔大学、加州大学旧金山分校和斯坦福大学等高校的研究团队都曾经做过一种叫「联体共生」的实验,也他们把年轻的小鼠和老年鼠缝合在一起,让它们的血液共同循环。

这些实验发现,老年鼠的许多生理指标都呈现出「逆转时间」的迹象,它们的肌肉和肝脏变成了接近年轻鼠的状态,组织特异性干细胞也恢复了活力——看上去,简直像「返老还童」了一般。

虽然实验结果很惊人,但这背后的原因众说纷纭。

有的认为,这是因为血液中有一种特殊的蛋白质,叫生长分化因子11(growth differentiation factor 11),简称GDF11,它可以修复衰老和受损的骨骼肌,促进脑部血管及神经新生、逆转年龄相关的认知功能减退。

还有一种观点认为,这一切与一种叫TIMP2的物质有关。TIMP2的全称是组织金属蛋白酶抑制剂2(tissue inhibitor of metalloproteinases 2)。它在人脐带血中大量存在,但会随着年龄增长迅速减少。它可以提高海马体神经元的可塑性和活性,而海马体,正是大脑中负责学习和记忆的区域。

虽然这些理论目前都没有说服所有人,关于血液与衰老之间的关联依旧存在着争议,但是面对这样神奇的效果,富豪们已经等不及了。

虽然彼得 ·泰尔从来没有承认过自己「输血」的传闻,但提供这项换血服务的美国医疗公司Ambrosia在四年前就承认,自己已经有了上百名客户。

火热的市场反应引起了美国食品和药物管理局的警惕。2019年2月,FDA发出警告:并没有临床证据表明注射年轻人的血浆可以对抗衰老,不仅如此,这样做还会带来风险,比如感染、过敏,严重的还会产生心血管问题。

说完吸血派,咱们再聊聊炼丹派。

没错,秦始皇在当代也有了传人。

其中之一就是哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱尔(David Sinclair)。

这位老哥是另一位抗衰界的大佬,今年51岁了,但依然长着一张很年轻的脸。

David Sinclair

他的一大贡献,便是发现了「抗衰神药」:NMN。

NMN是什么东西?

这里要科普一个背景:细胞每分裂一次,处在染色体末端的一截DNA,也就是端粒,就会磨损一点,当一个细胞的端粒完全磨损掉,这个细胞就进入衰老状态。如果我们能延缓端粒磨损的过程,就意味着我们能多争取一些寿命。

问题来了:这个过程该怎么延缓?这就涉及到DNA修复过程了。DNA修复过程是细胞自发产生的,用来修复DNA复制时出现的突变或损伤。而端粒磨损,也在它修复的范围之内。

但这个DNA修复过程,需要消耗燃料。这个燃料是一种名叫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (Nicotinamide AdeninexDinucleotide)的辅酶,简称NAD+。

如果细胞中有足够的NAD+来支持DNA修复过程,理论上人就可以多活几年。

可惜,细胞内的NAD+是一潭死水,年纪越大,剩的越少,一旦NAD+耗尽,DNA修复过程也就停止了。

既然如此,那我们对症下药,补充这个NAD+不就好了?

问题来了,NAD+并非你想补,想补就能补,它很难通过口服被人体吸收。

而我们的辛克莱尔老师,他第一个找到了补充NAD+的办法。他发现了一种叫β-烟酰胺单核苷酸的物质,就是我们刚刚提到的NMN(Nicotinamide mononucleotide)。NMN是人体中合成NAD+的前体之一,可以提高人体内的NAD+水平。

几年间,学界围绕NMN连续发表了不少论文。

比如,辛克莱尔团队对18个月大的老鼠喂服NMN持续2个月,发现这批老鼠的毛细血管的数量和密度恢复到了6个月小鼠的水平,运动耐力也得到了提升。

华盛顿大学则开展了一项长期研究——将口服12个月NMN和正常衰老的小鼠对比,发现口服组能有效消除各种与衰老相关的生理衰退,如体重增加、代谢降低、体力不足、视力减退、免疫力低、骨密度下降等,且没有毒副作用。

作为保健品的NMN补充剂在上市之后也大受欢迎。李嘉诚还曾经亲自下场为这类产品代言,自称长期服用后仿佛重返20岁,他还拿出2500万美元,重金投资这背后的美国生物企业。

有李超人背书,也难怪NMN当时在国内爆火了。

那么这个风靡富人圈的「抗衰神药」是个什么价格呢?我斗胆随便搜了一下,一瓶60粒的NMN补充剂大概是1600元。

一天也就两杯奶茶钱,家人们,这个价格买长生不老药,要冲吗?

先等一下,让我把话说完。

NMN虽然不贵,但它最大的问题在于:既不干净,也不卫生。

这个NMN补充剂,并没有经过大量的人体临床试验,在美国拿到的不过是膳食补充剂的认证,在中国更是未获得任何药品、保健食品许可。

换句话说,这就是一个三无产品,花钱就是买一个当小白鼠的机会。

前面说了几个看上去好像不靠谱的方法,那在追求长生这个领域里, 目前最被资本圈与学界看好的方法,是一条古人想不到的路:基因编辑。

前边提到的辛克莱尔老师,在这条路上也做出了成绩。

辛克莱尔团队通过激活通常用于产生诱导多能干细胞的转录因子,修复了青光眼小鼠眼部神经元中不可逆转的损伤,从而恢复了小鼠的视力。

而在此前,我们只能推迟青光眼的进程, 却没有办法逆转视力损伤。辛克莱尔的研究,让人们似乎真的看到了逆转衰老的可能性。以至于Nature在报道这项研究的时候,在当期的封面标题用上了「逆转时间」(Turning Back Time)这样的字眼。

《Nature》封面

亿万富豪贝佐斯和尤里 ·米尔纳也在这条路线上下了重注。前不久,他们合伙投资了一家生物初创公司Altos Labs,这家公司要做的也是通过基因编辑技术来实现逆转衰老。

它的团队阵容也堪称豪华:比如山中伸弥博士,他率先研究了细胞重编程,是2012年的诺贝尔生理学或医学奖得主;还有依兹皮苏亚 ·贝尔蒙特(Izpisua Belmonte)博士,他开创了细胞转换研究的先河。2016年,他的一项胚胎干细胞技术实验,让小鼠表现出年龄逆转的迹象。

尽管Altos才刚起步,但它已经获得了至少 2.7 亿美元的投资,大家不如猜猜,这些投资都来自哪些人呢?

在很多追求长生的人看来,衰老是一种疾病。

到目前为止,针对这种发病率最高的不治之症,在理论层面,人类已经找到了三百多种可能的病因;而在实践层面,每一种治疗方案都面临着相同的困境。

仔细想想,在这些研究里,抗衰老实验的对象都是酵母、小白鼠啊,这类跟人类隔着十万八千里的远房表亲。退一万步说,就算有一天我们真的让小白鼠实现了永生,就能把相同的方法套用到人类身上,然后又能让它起效吗?

针对人类的「抗衰老」临床试验,归根结底是无法设计的——因为这东西没法验证。

比如治肿瘤,我们可以看生存率,但换成这些所谓的「长生不老药」,要看什么指标呢?难道说,某一种药,做了二三十年的临床试验,就能得出它可以延长人类寿命的结论吗?

现实就是如此。我们虽然不能说这些方法没用,但也无法证明它们有用。

到现在为止,死亡仍然是世界上最公平的事情,死神对待所有人一视同仁,无关金钱,无关权力。

在生老病死的自然规律被打破之前,我们也许还得感谢这些勇于尝试的富豪们,做了第一批小白鼠呢。

中国科学家发现突破性“抗衰老”物质 助小鼠延长健康中位寿命64.2%

https://finance.sina.com.cn/tech/2021-12-07/doc-ikyakumx2568342.shtml

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00491-8

权威杂志《Nature Metabolism》发布研究成果,中国研究团队从特定葡萄籽中提取出PCC1(原花青素C1),PCC1能够高效且安全地清除衰老细胞,单独对衰老小鼠使用PCC1,助其延长健康中位寿命64.2%。这一研究是由来自中国科学院上海营养与健康研究所、汤臣倍健营养健康研究院、巴克衰老研究所、梅奥诊所等多家专业机构的专家团队共同合作努力完成的。

权威杂志《Nature Metabolism》发布研究成果,中国研究团队从特定葡萄籽中提取出PCC1(原花青素C1),PCC1能够高效且安全地清除衰老细胞,单独对衰老小鼠使用PCC1,助其延长健康中位寿命64.2%。这一研究是由来自中国科学院上海营养与健康研究所、汤臣倍健营养健康研究院、巴克衰老研究所、梅奥诊所等多家专业机构的专家团队共同合作努力完成的。

12月7日,全球顶级科学杂志《Nature Metabolism》发布重大研究成果《The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice》——中国研究团队从特定葡萄籽中提取出PCC1(原花青素C1),PCC1能够高效且安全地清除衰老细胞,单独对衰老小鼠使用PCC1,助其延长健康中位寿命64.2%。

这一研究是由来自中国科学院上海营养与健康研究所、汤臣倍健营养健康研究院、巴克衰老研究所、梅奥诊所等多家专业机构的专家团队共同合作努力完成的。参与项目的汤臣倍健科技中心总监张旭光表示,团队筛选了近千种天然产物,锁定了包括不同种类葡萄籽提取物在内的的45种植物来源提取物,最终从某种特定的葡萄籽中,发现能够“精准清除衰老细胞”的物质PCC1。

回溯PCC1的发现,2019年初,美国一个科学家小组在《EbioMedicine》杂志上,首次发表“达沙替尼+槲皮素治疗人类一种与年龄相关的致命疾病研究结果”,让人们认识了这对抗衰“明星双子组合”,为抗衰产品研发提供了新的技术支持。达沙替尼、槲皮素、漆黄素属于直译为“摧毁衰老”的Senolytics,是一大类通过干扰SCs(衰老细胞)信号通路,暂时性“停牌”抗凋亡通路,从而选择性清除衰老细胞的药物。然而,Senolytics副作用不容小觑:贫血、血小板和中性粒细胞减少等。即使间歇性给药能很大程度避免上述副作用,但疗效受限,加之仍存在细胞毒性,还是限制了当下多数Senolytics的实际应用。

寻找副作用更小、靶向清除能力更强的Senolytics,是全球衰老研究领域共同追寻的目标。中国的科研团队选择在“靶向清除衰老细胞”方面最具潜力的葡萄籽提取物进行更深入的研究,随后成功提取出原花青素 C1,即PCC1(Procyanidin C1)。相对双子组合,PCC1 能够选择性、高效且安全地清除衰老细胞,且不存在细胞类型依赖、不存在对非衰老细胞产生高毒性以及衰老细胞清除效率低等局限性。

除了发现PCC1靶向清除衰老细胞的抗老能力外,研究团队还找到了其另一项能力:或可抑制肿瘤发展。研究人员发现单独给患肿瘤的模型鼠注入PCC1后,对瘤细胞无功无过。但当PCC1与化疗物“通力合作”时,化疗物对肿瘤的杀伤力成倍增加。借助PCC1化疗物的能力得到提升,且干预期间模型鼠的生存期也被拉长了48.1%,颇为惊人。

究其根本或也是由于PCC1将肿瘤微环境的老化细胞“清除”干净,降低了老年细胞对肿瘤的“助力”。说到底或也是PCC1清除老年细胞的能力在发挥作用,且整个过程中小鼠的肝酶、体重、尿素及免疫等指标均未受影响,即暂未发现副作用。

由此可见,PCC1的发现或成为里程式的飞跃。不仅干预期间衰老小鼠健康中位寿命被延长64.2%,超同类天然清除剂;并且过程中暂未发现副作用,也是同类物质中鲜少出现的。该研究成果未来有望用于延缓衰老和控制衰老相关疾病,被业界称为 “抗击衰老新里程碑”。研究团队顶尖专家孙宇强调PCC1的发现,标志着在抗衰老领域,中国首次将衰老细胞清除机制研究的话语权掌握在自己手中。

哈佛大学惊人研究成果:人类可以活到150岁!

2018年的时候,哈佛教授生物学戴维辛克莱尔宣布到2020年的时候,器官再生技术将会成型。他的想法就是2020年换器官的价格就和买一杯咖啡的价格一样, 人可以活到150。主要设计方案就是科学研究发现,人体出生时有260亿个细胞, 出生后细胞渐渐知道自己该做什么, 而老化就是细胞逐渐失去DNA对组织蛋白的包围。所以怎么激发身体产生更多的蛋白质保护细胞是关键。还有一个重要原因是,对比同时哺乳动物的鲸鱼, 鲸鱼处于食物链顶端已经3000万年了 寿命才会有几百岁。如果人类再有500万年的演化时间 人类的寿命可以得到叫人吃惊的200岁。毕竟鲸鱼几乎就是海里的我们 不过我想到我们会活到150岁,90岁才退休 就有点毛骨悚然!还好因为神奇的2020年 这个哈佛教授的实验还没有成功。

机器身体的时代已经来临

刚进入2021年,又产生一个伟大的技术进展。美国一位大脑健康,但是肩膀以下均为瘫痪状态的患者,在30年不便生活后,科学家通过脑机接口将六个芯片接入他的大脑。芯片在读取了大脑信号后 把接收到的信号翻译成手臂的动作,然后计算机还会学习这位患者的想法来做更为复杂的事。录像中,患者已经可以通过大脑来操控吃蛋糕 ,并且机械手臂会把触觉传回给大脑,形成正反馈,然后大脑根据反馈来做下一个动作。看完录像之后,感觉和好莱坞电影越来越像了。人就把大脑放在一个机器里,然后就可以走遍宇宙,科技的发展速度真的是超乎想象!

马斯克——芯片置入不但强壮还能永生,脱离普通人类

世界首富马斯克在论坛里聊天时,不经意的说起自己的一家脑机接口公司。可以在猴子的大脑中置入芯片,让猴子可以用脑电波来控制游戏的操作。马斯克说:“你看不到植入物在哪里,它是一只快乐的猴子”。我们有世界上最好的猴子资源。 我们想让他们一起用大脑玩人类的电子游戏。马斯克创立这家公司的最初目的是 为了解决大脑和脊髓损伤, 并通过植入芯片弥补人们失去的能力。 但是现在看来,这可能成为人类医学中的颠覆式创新,还能让人类大脑“升级”, 同时也会使人类在面临未来AI威胁时更具竞争力。 当然更有可能的是有钱人能够在技术成熟后 最早获得芯片置入,从而变成和钢铁侠一样的超人 不但强壮还能永生,脱离普通人类 科技的发展就是这样, 有无数的正面应用也会有无数的负面结果!