通过使 CpG 岛去甲基化的小化学物质诱导抗衰老基因 Klotho
Klotho (KL) 是一种被认为具有抗衰老作用的基因，它之所以被描述为抗衰老基因，是因为 Kl 基因的突变会导致小鼠出现多种过早衰老表型并缩短其寿命。 越来越多的证据表明，KL 的增加可能有益于与年龄相关的疾病，例如糖尿病和动脉硬化。 然而，仍不清楚如何诱导 K1。 在这里，我们发现了用小分子“化合物 H”N-(2-氯苯基)-1 H-吲哚-3-甲酰胺诱导 Kl 表达的新分子机制。 化合物 H 最初是通过小分子的高通量筛选来识别 K1 诱导剂的。 从未研究过化合物H诱导K1表达的能力。 化合物 H 通过 K1 基因中 CpG 岛的去甲基化增加 K1 转录。 去甲基化是通过激活去甲基化酶而不是抑制甲基化酶来实现的。 由于去甲基化，化合物 H 增加了转录因子与 K1 启动子的结合。 Pax4和Kid3分别正向和负向控制K1启动子活性。 我们的结果表明，去甲基化在化合物 H 诱导 K1 表达的能力中起关键作用。 应该进一步研究化合物 H 以确定它是否在体内使 K1 去甲基化，以及它是否可以作为一种治疗剂来延缓或抑制与年龄相关的疾病。
关键词：Pax4、Kid3、klotho 和甲基化。
klotho 小鼠（Kl 缺陷）显示出明显的早熟衰老表型。 这些小鼠在 K1 基因的侧翼 5′ 区域插入了 10 个转基因拷贝，破坏了它们的表达 [1]。 klotho 小鼠在出生后约 2 个月死于与衰老相关的多器官衰竭 [1]。 KL 的作用后来通过在 Kl 纯合小鼠 (Kl -/-) 中再现相同的衰老特征得到证实 [2])。 另一方面，KL 的过度表达可将寿命延长 20-30%。 Kl蛋白可分为两类：膜整合型Kl和非整合型Kl，包括分泌型Kl。 这两种类型的蛋白质由源自单个 K1 基因的两个转录物通过交替 RNA 剪接产生。
来源和详细信息：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5564520/