揭示 SIRT6 在大脑线粒体功能障碍中的作用

SIRT6调节大脑内的线粒体功能

线粒体功能障碍的确切机制仍然未知,尽管它是衰老和神经退行性疾病的众所周知的标志。 SIRT6在衰老和阿尔茨海默氏症[18,23]以及疾病本身[18,46]中的下降可能是导致线粒体功能退化的关键机制。 由于SIRT6基因敲除:与线粒体能量系统相关的代谢产物(尤其是Oxphos和TCA循环)在代谢物水平上诱导的变化支持了这一主张,在差异丰富的代谢物中代表性过多。 所有这些代谢产物在SIRT6-KO中被下调,这与衰老中讨论的线粒体功能障碍一致。 NAD+的急剧下降与Sirtuins的促染色机制和有限的神经保护活性有关。

在我们的基因表达分析中,我们发现大多数线粒体相关的基因差异表达都被下调。 我们测量了SIRT6 KO细胞中的线粒体膜电位,因为它们在线粒体呼吸链复合物中高度富集。 这是因为我们怀疑降低的基因表达可能表明线粒体损失。 这两个测得的特性都显着降低,验证了线粒体氧化生物发生和线粒体磷酸化在SIRT6缺乏的大脑中受损。 MTDNA基因转录的平均降低(SIRT6 KO中的19.7%)与线粒体含量的降低一致(21.8%)。 这表明线粒体生物发生是SIRT6敲除后线粒体中转录失调的主要原因。

SIRT3缺乏大脑中的SIRT3水平和SIRT4水平显着下调。 这可以部分恢复膜电位。 两者都位于线粒体,都对与氧化还原平衡,细胞代谢和线粒体代谢有关的线粒体途径有影响[38]。 它们还在ROS平衡,线粒体代谢和寿命[50-52]中扮演重要角色。 我们的分析以及公开可用的基因表达数据[39]证实了SIRT6转录控制SIRT3或SIRT4。 我们的分析还表明,SIRT6通过转录因子YY1控制线粒体基因转录。 过去,我们表明SIRT6与YY1形成复合物,该复合物调节了许多共享基因[24]。 我们对YY1 CHIIP-SEQ [53]数据的分析表明,SIRT6调节与YY1协调的线粒体过程。

来源和详细信息:
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05542-w

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